Trần Khôn sinh ra ở Trùng Khánh. Cha mẹ anh ly hôn ngay sau khi em trai thứ hai được sinh ra. Anh bắt đầu làm việc bán thời gian ở trường trung học để hỗ trợ mẹ mình. Trần Khôn đã từng trải qua nhiều công việc khác nhau như: nhân viên đánh máy tại văn phòng thành phố hay ca sĩ solo tại các câu lạc bộ đêm. Anh đã sớm bộc lộ tài năng trong lĩnh vực ca hát và được khuyến khích mạnh mẽ của giảng viên thanh nhạc của mình và cố vấn để tham gia Trung Quốc Oriental Song và Đoàn ca múa (nay là Trung Quốc Sông Quốc gia và Đoàn ca múa) tại Bắc Kinh vào năm 1995. Năm 1996, anh được nhận vào Học viện Điện ảnh Bắc Kinh, nơi anh bắt đầu tham gia các lớp học diễn xuất.

Phim đầu tiên Trần Khôn đóng là phim Quốc ca năm 1999, và nổi từ các bộ phim truyền hình Như sương như vũ lại như phong. Anh được đề cử giải Nam diễn viên xuất sắc nhất từ vai diễn của mình trong phim Khoảnh khắc Tây Hồ năm 2005 tại LHP Kim Mã, đã giành Nam diễn viên xuất sắc nhất cho vai diễn trong The Knot tại LHP Hoa Biểu năm 2007, và giành Nam diễn viên xuất sắc nhất cho vai diễn trong phim Họa Bì năm 2010 tại LHP Bách Hoa.

Ngoài diễn xuất, Trần Khôn cũng là một ca sĩ thành công. Anh thường xuyên thực hiện bài hát chủ đề cho bộ phim truyền hình của mình và đã phát hành ba album đầy đủ, anh đã giành giải Nam ca sĩ thành công nhất tại Lễ trao giải MTV châu Á cho album thứ hai của mình, Trở thành hiện thực lần nữa. Để hỗ trợ cho album thứ ba bí ẩn & Me, anh đã tổ chức buổi hòa nhạc solo đầu tiên của mình tại Bắc Kinh vào tháng 2 năm 2010. Trần Khôn đã được trao ngôi sao ăn chay quyến rũ nhất châu Á của năm 2013.

Trần Khôn không lập gia đình nhưng có một con trai tên là Trần Tôn Hựu nhưng không rõ mẹ đứa bé là ai.[1]